Norske forskere baner vei: Stopper sykdomsutbrudd med bakteriofager

Det var en liten verdenssensasjon da STIM i 2018 lanserte produktet som benytter bakteriofager som våpen mot Yersinia ruckeri, bakterien som forårsaker sykdommen yersiniose hos laks. CUSTUS®_YRS var det første håndfaste resultatet av over 10 års innsats fra en gruppe forskere i STIMs søsterselskap ACD Pharma. Oppdraget var å finne metoder for å bruke naturens eget biokontrollsystem, nemlig bakteriofager, som alternativ eller supplement til antibiotika og vaksinering.

CUSTUSYRS har siden da hjulpet en rekke settefiskanlegg og brønnbåter med å få ned smittepresset av Yersinia ruckeri under håndteringssituasjoner som avlusing og vaksinering, samt i biofilter og ordinært produksjonsvann. 

Nøkkelrolle i naturen

Til tross for at de er verdens mest tallrike organismer, har de færreste lært om bakteriofager på skolen. Bakteriofager er spesialiserte virus som har som sin eneste oppgave å infisere og formere seg i sine helt spesifikke målbakterier. De finnes overalt rundt oss, inni oss og i maten vi spiser. I naturen spiller bakteriofagene en nøkkelrolle. Når en bakterieforekomst vokser og begynner å dominere et miljø, vil den før eller senere komme i kontakt med en bakteriofag som søker nettopp denne typen bakterie. Bakteriofagen vil da infisere bakterien og formere seg inni den. Enkelte typer bakteriofager har en langpiningsstrategi, men de fleste bakteriofagvariantene vil raskt ta livet av og løse opp bakterien slik at mange nye bakteriofager frigjøres. Denne kjedereaksjonen går ekstremt raskt når den først er i gang, og et stort bakterieutbrudd kan være helt borte i løpet av timer.

Under utviklingen av CUSTUS®_YRS har STIMs søsterselskap ACD Pharma også kartlagt forekomsten av Yersinia ruckeri langs norskekysten.

- I alle disse tilfellene har vi funnet bakterien, også ved anlegg som aldri har opplevd utbrudd. Et negativt qPCR-resultat betyr bare at det var mindre enn 100 bakterier i den lille prøven som ble sendt inn. Sjekker vi en kubikkmeter vann finner vi alltid bakterien. Det er først når forholdene ligger til rette for en oppblomstring at dette blir et problem, sier operasjonsleder for FoU Cyril Frantzen i ACD Pharma.

Strategisk bruk

Hver liter med CUSTUS_YRS inneholder utrolige fem hundre tusen milliarder bakteriofager, og når disse slippes ut snur de opp ned på det naturlige styrkeforholdet mellom bakteriene og bakteriofagene. I praksis blir en oppblomstring av Yersinia-bakterier umulig. Derfor brukes produktet strategisk i forbindelse med operasjoner som stresser fisken, slik som sortering, vaksinering og avlusing i brønnbåt.

- I disse situasjonene vil fisken frigjøre bakterier i store mengder (shedding), også Yersinia-bakterier, og både i bedøvelsesbad og i brønnbåter ser vi en ekstrem økning av bakterier i vannet i løpet av kort tid. Samtidig er fiskens immunsystem redusert og faren for sykdomsutbrudd øker, sier Frantzen.

Redusert dødelighet

I forbindelse med avlusing i brønnbåt har CUSTUS®_YRS blitt brukt med stort hell.

- I disse tilfellene skulle oppdretteren gjennomføre avlusing nummer henholdsvis tre og fire på fiskegrupper med yersiniose-historikk. Tidligere behandlinger hadde gitt stor dødelighet og man forventet at det nå skulle gå enda verre. CUSTUS®_YRS ble brukt for å ta ned smittepresset og resultatet ble meget lav dødelighet på fisken. Det var moro å se, sier Frantzen.

Han er ikke overrasket over at det kan skje utbrudd i forbindelse med avlusinger.

- Vi har målt over 32.000 ganger økning av Yersinia ruckeri i brønnbåtvannet i løpet av holdetiden. Etter endt prosedyre er mengden bakterier nære det man benytter i smittemodeller. Da leker man med ilden, sier han.

Egnet for biofilter

Det at bakteriofager er svært vertsspesifikke, altså at de kun angriper sine egne spesifikke målbakterier, gjør at de egner seg godt for behandling av biofilter i RAS-anlegg. I filteret vil nemlig Yersinia-bakterien fortsatt eksistere, selv om resten av anlegget desinfiseres.

- CUSTUS_YRS vil utelukkende påvirke forekomsten av Yersinia-bakterien i biofilteret og ikke ha noen innvirkning på den sunne bakteriefloraen i filteret, som er viktig å bevare. Dette er noe av det som er fantastisk med bakteriofager sammenlignet med bruk av antibiotika som våpen mot bakterier. Bakteriofager er helt ufarlig for alt annet enn akkurat den bakterien man ønsker å bli kvitt og har ingen av de uheldige bivirkningene assosiert med antibiotikabehandling, sier Frantzen.

Bremnes Seashore er blant selskapene som har benyttet CUSTUS_YRS på denne måten. Etter å ha opplevd utbrudd med yersiniose ved settefiskanlegget i Trovåg, ble det i 2018 besluttet å prøve ut det som da var et helt nytt produkt.

- Vi vasket ned og desinfiserte alle kar, rørgater og der vi kom til utenom å slå ut biofilteret. Dette behandlet vi med CUSTUS_YRS.  I ettertid har vi screenet mye fisk og tatt utstryk av nyrer, men vi finner ikke bakterien igjen. Det er vi så klart veldig glade for og behandlingen gikk egentlig over all forventning, sier biolog Inger Lise Breivik i Bremnes Seashore.

Bakteriofagforskningen i ACD Pharma har vekket interesse langt ut over havbruksnæringen, da som et mulig alternativ eller supplement til antibiotikabehandling. Resistens mot antibiotika er et raskt økende problem over hele verden, og multiresistente bakterier gjør at mennesker nå igjen dør av sykdommer man tidligere kunne kurere med antibiotika. Verdens helseorganisasjon anslår at så mange som 10 millioner mennesker kan komme til å dø på grunn av antibiotikaresistens i 2050. ACD Pharma jobber nå sammen med flere anerkjente medisinske miljøer med tanke på bruk av bakteriofager til behandling av mennesker.

Kan erstatte antibiotika

- Gjennom arbeidet med CUSTUS®_YRS har vi lyktes med å utvikle en omfattende teknologiplattform for utvikling og produksjon av bakteriofagprodukter. Det er åpenbart at dette kan utnyttes videre, langt utover havbruksnæringens behov. En kan se for seg at bakteriofager på sikt faktisk erstatter antibiotika som den foretrukne behandlingsformen for mennesker og dyr, eller at man reduserer dannelsen av resistens gjennom kombinasjonsbruk. Bakteriofager kan også bli et sistelinjeforsvar mot multiresistente bakterier. For selv når antibiotika ikke lenger biter på en bakterie, vil det alltid finnes bakteriofager som gjør det. Og sist, men ikke minst kan bakteriofager brukes slik vi gjør med CUSTUS®_YRS, nemlig som et forebyggende biokontrollverktøy som hindrer sykdomsutbrudd og dermed fjerner behovet for antibiotikabehandling, sier Frantzen.

Bygger bakteriofagfabrikk

ACD Pharma og STIM fortsetter bakteriofagforskningen og satser tungt på videreutvikling av teknologien og utvikling av nye bakteriofagprodukter.

- Det er åpenbart for oss at bakteriofager vil spille en viktig rolle i årene framover. Derfor bygger vi nå verdens første legemiddelgodkjente bakteriofagfabrikk i Lofoten. Prosjektene innen humanhelse går sin gang, men vårt hovedfokus er fortsatt utvikling av bakteriofagprodukter for akvakulturnæringen. CUSTUS®_YRS har vist hvor effektive bakteriofager kan være, og vi arbeider nå med nye bakteriofagprodukter, blant annet rettet mot asiatisk rekeoppdrett hvor antibiotikabruken i dag er uforsvarlig høy. Bakteriene som forårsaker vintersår og pasteurellose er andre fokusområder med betydning for næringen i Norge, sier Jim-Roger Nordly, eier av STIM og ACD Pharma.

Støtte fra toppen

I sommer fikk Nordly besøk av en topptung delegasjon ledere fra norsk helsevesen, forskning og samfunnsliv, med statsminister Erna Solberg i spissen. Tema for møtet var bruken av bakteriofager som våpen i den globale kampen mot antibiotikaresistens.

- Interessen for, og troen på arbeidet vi gjør innen bakteriofager er betryggende å oppleve, for vi satser tungt på dette feltet og forskning koster skjorta. Men vi er kommet for langt til at vi kan gjøre noe annet enn å kjøre på videre. Det at norsk havbruksnæring faktisk kan komme opp med løsninger for det som defineres som verdens største globale folkehelseutfordring, det synes jeg er fantastisk, sier Nordly.